بیوشیمی
مصطفی جمالان؛ مجید زینلی؛ ابراهیم برزگری اسدآبادی
مقالات آماده انتشار، پذیرفته شده، انتشار آنلاین از تاریخ 10 آذر 1392
چکیده
بیان غیرمعمول و عملکرد نامتعارف فاکتورهای رشد اپیدرمی (EGFRs) می تواند عامل ایجاد کننده بدخیمی در بافت های مختلف باشد. از میان تمامی اعضای خانواده EGFRs، HER2 گیرنده ای می باشد که در عدم حضور لیگاند می تواند دیمر شده و فعال گردد. HER2 دارای نقش مهمی در ایجاد سرطان پستان است. داروی هرسپتین یک آنتی بادی مونوکلونال می باشد که دمین خارجی HER2 را هدف ...
بیشتر
بیان غیرمعمول و عملکرد نامتعارف فاکتورهای رشد اپیدرمی (EGFRs) می تواند عامل ایجاد کننده بدخیمی در بافت های مختلف باشد. از میان تمامی اعضای خانواده EGFRs، HER2 گیرنده ای می باشد که در عدم حضور لیگاند می تواند دیمر شده و فعال گردد. HER2 دارای نقش مهمی در ایجاد سرطان پستان است. داروی هرسپتین یک آنتی بادی مونوکلونال می باشد که دمین خارجی HER2 را هدف قرار داده و مانع از ایجاد دیمرهای فعال و القای آبشار پیام رسانی درون سلولی می گردد. در این پژوهش جهش های نقطه ای به منظور افزایش تمایل هرسپتین به HER2 با استفاده از روش های مدل سازی منطقی طراحی شده و در نهایت میزان کارایی موثرترین جهش نقطه ای با استفاده از روش مدل سازی دینامیک مولکولی در طی 10 نانوثانیه مورد بررسی قرار گرفت. براساس نتایج به دست آمده هرسپتین دارای جهش Tyr92Asp در زنجیره سبک، کمپلکس پایدارتری را نسبت به شکل فاقد جهش آن با HER2 ایجاد می کند. Asp92 می تواند یک پل نمکی پایدار با Lys596 از HER2 ایجاد کند که باعث کاهش انرژی الکتروستاتیک مابین VL آنتی بادی هرسپتین با HER2 می گردد و بدین طریق فاکتور RMSD در طول فرآیند شبیه سازی را متاثر می کند. کمپلکس تشکیل شده از HER2 با شکل جهش یافته هرسپتین (VL; Tyr92Asp) دارای انرژی کل کمتری در قیاس با کمپلکس هرسپتین-HER2 می باشد. اگرچه هرسپتین دارای Kd بالا (5 نانومولار) می باشد اما در عین حال دارای پتانسیل بالایی به منظور کاهش Kd است.
مصطفی جمالان؛ ابراهیم برزگری اسدآبادی
دوره 1، شماره 2 ، آبان 1391، ، صفحه 11-16
چکیده
بیان غیرمعمول و عملکرد نامتعارف گیرنده فاکتورهای رشد اپیدرمی (EGFRs) میتواند عامل ایجاد کننده بدخیمی در بافتهای مختلف باشد. از میان تمامی اعضای خانواده EGFRs، HER2 گیرندهای میباشد که در عدم حضور لیگاند نیز میتواند دیمر شده و فعال گردد. HER2 دارای نقش مهمی در ایجاد سرطان پستان است. داروی هرسپتین یک آنتیبادی مونوکلونال میباشد ...
بیشتر
بیان غیرمعمول و عملکرد نامتعارف گیرنده فاکتورهای رشد اپیدرمی (EGFRs) میتواند عامل ایجاد کننده بدخیمی در بافتهای مختلف باشد. از میان تمامی اعضای خانواده EGFRs، HER2 گیرندهای میباشد که در عدم حضور لیگاند نیز میتواند دیمر شده و فعال گردد. HER2 دارای نقش مهمی در ایجاد سرطان پستان است. داروی هرسپتین یک آنتیبادی مونوکلونال میباشد که دمین خارجی HER2 را هدف قرار داده و مانع از ایجاد دیمرهای فعال و القای آبشار پیام رسانی درون سلولی میگردد. در این پژوهش جهشهای نقطهای به منظور افزایش تمایل هرسپتین به HER2 با استفاده از روشهای مدلسازی منطقی طراحی شده و در نهایت میزان کارایی مؤثرترین جهش نقطهای با استفاده از روش مدلسازی دینامیک مولکولی مورد بررسی قرار گرفت. براساس نتایج به دست آمده هرسپتین دارای جهش Tyr92Asp در زنجیره سبک، کمپلکس پایدارتری را نسبت به شکل وحشی با HER2 ایجاد کرده و Asp92 میتواند یک پل نمکی پایدار با Lys596 از HER2 ایجاد کند که باعث کاهش انرژی الکتروستاتیک بین آنتیبادی هرسپتین با HER2 گردد. با توجه به مطالعات انجام شده به نظر میرسد که هرسپتین به عنوان یک آنتیبادی مونوکلونال دارای پتانسیل لازم به منظور افزایش تمایل به HER2 میباشد. واژههای کلیدی: گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی، HER2، هرسپتین، طراحی هوشمند جهش نقطهای، مدل سازی دینامیک مولکولی.
