با همکاری مشترک دانشگاه پیام نور و انجمن فیزیولوژی و فارماکولوژی ایران

نوع مقاله : مقاله پژوهشی

نویسندگان

1 استادیار، گروه زیست‌شناسی، واحد مرند، دانشگاه آزاد اسلامی، ‏مرند، ایران

2 دکتری، گروه داروشناسی و سم‌شناسی، دانشکده علوم پزشکی، دانشگاه تبریز، ‏تبریز ۵١۶۶۴، ایران ‏

چکیده

بیماری آلزایمر فرم مشترکی از دمانس پیشرونده مغزی است و معمولاً بین دهه‌های ششم تا نهم زندگی رخ می‌دهد با توجه به این‌که ما بین هورمون‌های استروئیدی و بیماری‌های نورودژنراتیو ارتباط مستقیمی وجود دارد بنابراین در این مطالعه اثر هورمون تستوسترون بر روی موش‌های صحرایی دریافت‌کننده داروی استرپتوزوتوسین (STZ) که عامل اختلالات حافظه و یادگیری است مورد بررسی قرار گرفت.تمام مطالعات بر روی موش‌های صحرایی نر نژاد ویستار صورت گرفت. در این تحقیق موش‌های صحرایی نر با تزریق داخل بطنی داروی استرپتوزوتوسین (mg/kg/icv3) در روزهای اول و سوم، و اختلالات حافظه بعد از 2 هفته با استفاده آزمون یادگیری احترازی غیر فعال انجام شد. عمل جراحی گنادکتومی و حذف بیضه‌ها، در دیگر گروه‌ها به‌صورت مجزا صورت گرفت. 2 هفته بعد تست الایزا برای اندازه‌گیری مقدار تستوسترون و اختلالات حافظه بعد از 4 هفته با استفاده از آزمون یادگیری احترازی غیرفعال انجام شد. هورمون تستوسترون (mg/kg/sc 1) به‌مدت 6 روز تزریق شد. داروی فلوتامید به‌عنوان آنتاگونیست گیرنده‌های آندروژنی (mg/kg/ip 10) و داروی تاموکسی فن به‌عنوان آنتاگونیست گیرنده‌های استروژنی (mg/kg/ip 1)، داروی لتروزول به‌عنوان مهارکننده آنزیم آروماتاز (mg/kg/ip 4) به‌مدت 6 روز بعد از اولین تزریق داروی استروپتوزوتوسین مورد استفاده قرار گرفت.استفاده از داروی استرپتوزوسین و عمل جراحی گنادکتومی باعث کاهش مشخص حافظه کوتاه‌مدت (STL1) و حافظه بلندمدت (STL2) در آزمون یادگیری احترازی غیر فعال گردید. جایگزینی هورمون تستوسترون در موش‌های صحرایی گنادکتومی شده، و گروه دریافت‌کننده داروی استرپتوزوتوسین، به‌طور معنی‌داری STL1 و STL2  را در حد گروه کنترل افزایش داد. استفاده از داروهای فلوتامید، لتروزول و تاموکسی فن حافظه و یادگیری را به‌صورت معنی‌دار نسبت به گروه کنترل از بین برد همچنین جایگزینی تستوسترون در گروه‌های گنادکتومی و دریافت‌کننده داروی استروپتوزوتوسین به‌طور معنی‌داری اختلالات حافظه و یادگیری را بهبود بخشید.استفاده از هورمون تستوسترون، اختلالات حافظه و یادگیری را در موش‌های صحرایی آلزایمری و گنادکتومی شده را بهبود بخشید.

کلیدواژه‌ها

Agonist and antagonist activities of hydroxyl flutamideand Casodex relate to androgen receptor stabilization. Urology; 48: 157-63.
Cherrier, M.M.; et al. (2005). The role of aromatization in testosterone supplementation: effects on cognition in older men. Neurology; 64: 290-6.
Compton, J.; et al. (2002). Cognition and Alzheimer’s disease. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol; 16: 357-70.
Gibbs, R.B. (2005). Testosterone and estradiol produce different effects on cognitive performance in male rats. Horm Behav; 48: 268-77.
Gillett, M.J.; Martins, R.N. (2003). Relationship between testosterone, sex hormone binding globulin and plasma amyloid beta peptide 40 in older men with subjective memory loss or dementia. J Alzheimers Dis; 5: 267-9.
Goodenough, S.; Engert, S. (2000). Testosterone stimulates rapid secretory amyloid precursor protein release from rat hypothalamic cells via the activation of the mitogen activated protein kinase pathway. Neurosci Lett; 296: 49-52.
Gouras, G.K.; et al. (2000). Testosterone reduces neuronal secretion of Alzheimer’s beta-amyloid peptides. Proc Natl Acad Sci U S A; 97: 1202-5.
Greene, J.D.; Baddeley, A. (1996). Analysis of the episodic memory deficit in early Alzheimer’s disease: evidence from the doors and people test. Neuropsychologia; 34:537-51.
Haass, C.; Selkoe, D.J. (2007). Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol; 8: 101-12.
Hammond, J.; et al. (2000). Intra hippocampal injection of testosterone impaired acquisition, consolidation and retrieval of inhibitory avoidance learning and memory in adult male rats. Behav Brain Res; 188(1): 71-7.
Jaffe, A.B.; Gandy, S.E. (1994). Estrogen regulates metabolism of Alzheimer amyloid beta precursor protein. J Biol Chem; 269: 13065-8.
Jakab, R.L.; Horvath, TL. (1993). Aromataseimmunoreactivity in the rat braingonadectomy-sensitive hypothalamicneurons and an unresponsive ‘limbic ring’ of the lateral septumbednucleus- amygdala complex. J Steroid Biochem Mol Biol; 44: 481-98.
Kemppainen, J.A.; Wilson, E.M. (1996).  
Kirk, A.; Kertesz, A. (1991). On drawing impairment in Alzheimer’s disease. Archives of Neurology; 48:73-7.
Leranth, C.; Hajszan, T. (2004). Androgens increase spine synapse density in the CA1 hippocampal subfield of ovariectomized female rats. J Neurosci; 24: 495-9.
Levin-Allerhand, J.A.; Lominska, C.E. (2002). 17alpha-Estradiol and 17 beta- estradiol treatments are effective in lowering cerebral amyloid-beta levels in Abeta PPSWE transgenic mice. J Alzheimers Dis 2002; 4: 449-57.
Long, J.B. (1983). Effect of castration and adernalectomy on in vitro rates of tryptophan hydroxylation and levels of serotonin in microdissected brain nuclei of adult male rats. Brain Ress; 277: 289-297.
Mohajjel Nayebi, A.; Pourrabie, S.R.; Hosseni, S.E. (2014). Testosterone ameliorates streptozotocin-induced memory impairment in male rats. Acta pharmacological cinica; 35: 752-757.
Mooradian, A.D.; Morley, J.E. (1987). Biological actions of androgens. Endocr Rev 1987; 8: 1-28.
Naftolin, F.; Ryan, K.J. (1972). Aromatization of androstenedione by the anterior hypothalamus of adult male and female rats. Endocrinology; 90: 295-8.
Packard, M.G.; Kohlimaire, J.R. (1996).  Post training intrahippocampal estradiol injections enhance spatial memory in male rats: interaction with cholinergic system. Behav Neurosci; 110: 626-32.
Palmer, A. M., Stratmann, G. C.; Procter, A. W.; Bowen, D. M. (1988). Possible neurotransmitter basis of behavioral changes in Alzheimer's disease. Annals of Neurology: Official Journal of the American Neurological Association and the Child Neurology Society, 23(6), 616-620.
Papasozomenos, S.C. (1997). The heat shock-induce hyperphosphorylation of tau is estrogen-independent and prevented by androgens: implications for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A; 94: 6612-7.
Papasozomenos, S.Ch.; Shanavas, A.; (2002). estosterone prevents the heat shock-induced overactivation of glycogen synthase kinase-3 beta but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation of tau: implications for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci U S A; 99: 1140-5.
Pappas, B.A.; Bayley, P.J. (2000). Choline acetyltransferase activity nd cognitive domain scores of Alzheimer’s patients. Neurobiol Aging; 21: 1-7.
Paxinos, G.; Watson, C. (1986). The rat brain in stereotaxic coordinates. 2nd ed. San Diego: Academic Press.
Pike, C.J.; Nguyen, T.V. (2008).  Androgen cell signaling pathways involved in neuroprotective actions. Horm Behav; 53: 693-705.
Pike, C.J.; Rosario, E.R. (2006).  Androgens, aging, and Alzheimer’s disease. Endocrine; 29: 233-41.
Pillon, B.; Deweer, B. (1993). Explicit memory in Alzheimer’s, Huntington’s, and Parkinson’s diseases. Arch Neurol; 50: 374-9.
Price, B.H.; Gurvit, H. (1993). Neuropsychological patterns and language deficits in 20 consecutive cases of autopsy-confirmed Alzheimer’s disease. Arch Neurol; 50: 931-7
Rosario, E.R.; Chang, L. (2004). Age-related testosterone depletion and the development of Alzheimer disease. JAMA; 292: 1431-2.
Shingo, A.S.; Kanabayashi, T. (2012). Cognitive decline in STZ-3V rats is largely due to dysfunctional insulin signalling through the dentate gyrus. Behav Brain Res; 229: 378-83.
Simpson, E.R.; Davis, S.R. (2001). Minireview: aromatase and the regulation of estrogen biosynthesis-some new perspectives. Endocrinology; 142: 4589-94.
Singh, S.M.; Gauthier, S. (2000). Androgen receptor antagonists (antiandrogens): structure-activity relationships. Curr Med Chem; 7: 211-47.
Spritzer, M.D.; Daviau, E.D. (2011).  Effects of testosterone on spatial learning and memory in adult male rats. Horm Behav; 59: 484-96.
Weill-Engerer, S.; David, J.P. (2002). Neurosteroid quantification in human brain regions: comparison between Alzheimer’s and no demented patients. J Clin Endocrinol Metab; 87: 5138-43.